背景
2016年9月24日開始，F(xiàn)DA要求進(jìn)入美國市場的二類器械包裝和標(biāo)簽必須具有UDI碼。這一類產(chǎn)品約占美國醫(yī)療器械總量的60-70%，中國出口美國的醫(yī)療器械也大多屬于這一類。對于從來沒有接觸過UDI的企業(yè)，應(yīng)該怎么操作，本文試作一個簡單介紹。
什么是UDI
UDI是醫(yī)療器械唯一標(biāo)識（Unique Device Identifier）的縮寫，該標(biāo)識的實施是為了有效識別在美國市場上銷售并使用的醫(yī)療器械，無論產(chǎn)品產(chǎn)自哪里，流向何方，都能通過UDI找到，為上市后的不良事件和召回提供了有力工具。
UDI由器械標(biāo)識符（DI）和生產(chǎn)標(biāo)識符（PI）兩部分組成。DI是固定的編碼，包含了貼標(biāo)企業(yè)的信息、設(shè)備特定版本或型號，而PI會隨著生產(chǎn)批次而變化，包含了某臺或某批器械的生產(chǎn)批號、序列號、生產(chǎn)日期、失效日期等生產(chǎn)信息。
UDI標(biāo)識要求
FDA要求UDI必須滿足純文本形式和自動識別技術(shù)（Automatic Identification and Data Capture, AIDC），通俗點說，就是人和機(jī)器都能夠識別相應(yīng)編碼。
UDI的標(biāo)識要求大體上根據(jù)器械的不同使用方式分成這四類：
1.使用超過一次的器械：
應(yīng)在最小銷售單元及上級包裝上標(biāo)識人機(jī)均可讀的UDI。最終要求是必須把相應(yīng)UDI直接標(biāo)識在器械上，可以以純文本或自動識別技術(shù)標(biāo)識。
2. 一次性使用器械：
不必在每套一次性使用器械上都標(biāo)識UDI，應(yīng)在最小銷售單元包裝及上級包裝上標(biāo)識。
3.植入器械：
UDI應(yīng)標(biāo)識在每個器械的包裝及上級包裝上。
4. 獨立軟件：
軟件的版本應(yīng)包含在PI中。如果軟件通過網(wǎng)絡(luò)下載，啟動軟件時或使用菜單命令可顯示純文本的UDI即可；如果軟件通過包裝進(jìn)行銷售，除滿足上述要求外，包裝標(biāo)簽上必須具有人機(jī)均可讀的UDI。
全球UDI數(shù)據(jù)庫（GUDID）
為保證UDI合規(guī)、改善上市后監(jiān)管，F(xiàn)DA建立了全球UDI數(shù)據(jù)庫（GUDID），可供公眾查詢，以獲得相應(yīng)器械的信息。該數(shù)據(jù)庫根據(jù)不同器械設(shè)置有60多個字段信息，需要進(jìn)行UDI標(biāo)識的企業(yè)必須提交這些信息。公眾不但可以直接在數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁輸入包裝標(biāo)簽信息中UDI的DI找到產(chǎn)品信息，還可以通過相應(yīng)字段信息搜索（例如公司或商品名稱，通用名稱或者器械的型號、版本等）。需要注意的是：該數(shù)據(jù)庫不提供器械的PI碼。
步驟1：項目規(guī)劃和團(tuán)隊組建
如果認(rèn)為UDI只是一些簡單的貼標(biāo)工作，那就錯了。實際上UDI的執(zhí)行幾乎涉及公司的每個方面。要把UDI成功部署到位，需要成立項目團(tuán)隊并進(jìn)行周密的規(guī)劃和協(xié)調(diào)，有時甚至要動用組織外的資源。圖1表示UDI實施可能會涉及到的公司部門和外部資源。
圖1：UDI實施可能涉及的公司部門和外部資源
最重要的，也是所有成功執(zhí)行的項目所必須的，UDI應(yīng)獲得最高管理者的承諾和支持。
進(jìn)行項目規(guī)劃時，應(yīng)至少考慮這些問題：
哪些產(chǎn)品需要UDI（應(yīng)考慮不同的型號規(guī)格和包裝）？
UDI對現(xiàn)有SOP的影響是哪些？
如何收集、管理和提交GUDID要求的數(shù)據(jù)字段？
如何進(jìn)行提交GUDID的驗證和確認(rèn)？
如何設(shè)計包裝標(biāo)簽?zāi)０澹?/span>
包裝標(biāo)簽批準(zhǔn)應(yīng)涉及哪些部門？
應(yīng)采用何種條形碼形式？
包裝標(biāo)簽的變化是否會引起包裝的變更？
全球其它監(jiān)管部門是否會要求重新批準(zhǔn)變化的包裝標(biāo)簽？
所涉及軟硬件系統(tǒng)的變更如何進(jìn)行驗證和確認(rèn)？
是否需要把UDI直接標(biāo)識在器械上及相應(yīng)解決方案？
如何進(jìn)行程序文件的變更及相應(yīng)過程確認(rèn)？
UDI系統(tǒng)建立起來后如何進(jìn)行維護(hù)并對相關(guān)員工進(jìn)行培訓(xùn)？
步驟2：確定發(fā)布機(jī)構(gòu)
FDA認(rèn)可了三家發(fā)布機(jī)構(gòu)，本來想上網(wǎng)八一八這三家發(fā)布機(jī)構(gòu)的歷史，卻發(fā)現(xiàn)除了GS1，另外兩家連一個中文的詞條百科都找不到，因此在中國這似乎不是一個問題。但還是有必要稍微提一下。
HIBCC之所以能在發(fā)布機(jī)構(gòu)中占據(jù)一席之地主要是美國醫(yī)院協(xié)會（AHA）和強(qiáng)生公司當(dāng)年的力挺。其采用的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)條碼技術(shù)（HIBC）1986年建立的時候，GS1還沒有建立標(biāo)準(zhǔn)體系呢。當(dāng)GS1建立EAN-13/EAN-128的條碼標(biāo)準(zhǔn)時，HIBC已在美國被廣泛采用。但由于其技術(shù)上固有的一些缺陷（如某些字段的定義不夠清楚、無法確定產(chǎn)品的包裝層級）且在美國以外很少使用，連強(qiáng)生作為HIBCC的倡導(dǎo)者，也開始轉(zhuǎn)向GS1。個人感覺選擇HIBCC的唯一好處是更加省錢，它能一次性買斷編碼，無需后期的維護(hù)費用。
ICCBBA采用的ISBT-128編碼技術(shù)，被世界上大多數(shù)血站廣泛使用，因此對管理來源于人類細(xì)胞和組織的產(chǎn)品（HCT/P）有其獨特的優(yōu)勢（如其數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)可包含捐獻(xiàn)者的HLA組織分型信息等）。ISBT-128碼也是世界衛(wèi)生組織（WHO）對人類來源醫(yī)療產(chǎn)品（MPHO）標(biāo)識和編碼唯一認(rèn)可的全球標(biāo)準(zhǔn)。
建議在確定發(fā)布機(jī)構(gòu)前，還是要調(diào)查一下主要客戶使用的UDI系統(tǒng)。比方說，如果你的主要客戶是血站，就可能需要考慮ICCBBA，以免與客戶的系統(tǒng)對接不上。
鑒于GS1還是占了UDI用戶的絕大多數(shù)，而且是三家機(jī)構(gòu)中唯一在中國能找到組織的，后面均以確定GS1作為發(fā)布機(jī)構(gòu)來進(jìn)行介紹。
步驟3：編制UDI
UDI的編制形式如圖2。
圖2：UDI的編制形式
要編制UDI，首先要做的是去中國物品編碼中心（http://www.ancc.org.cn）申請一個廠商識別代碼。中國物品編碼中心隸屬于國家質(zhì)檢總局，1991年代表我國加入GS1，是GS1在中國唯一能找到的組織，在全國各個省都有地方編碼的分支機(jī)構(gòu)，去申請時記得帶上營業(yè)執(zhí)照原件和復(fù)印件、公司公章以及相應(yīng)費用。
廠商識別代碼由7-10位數(shù)字組成，前三位為前綴碼，GS1分配給中國的前綴碼為690-699。申請到廠商識別代碼后，商品項目代碼可自行編制，校驗碼由標(biāo)準(zhǔn)算法得出，請參考標(biāo)準(zhǔn)《GB 12904-2008 商品條碼 零售商品條碼與條碼表示》。
如果平時留意下超市里貨架上的商品，就會發(fā)現(xiàn)DI其實和超市里的商品條形碼編碼采用同一標(biāo)準(zhǔn)。不過超市里商品條形碼有13位，DI卻有14位，多出來的第1位就是包裝指示符。通過包裝指示符的不同，可以確定同型號規(guī)格產(chǎn)品的包裝層級。這就是為啥在規(guī)劃需要UDI的產(chǎn)品時，除考慮型號規(guī)格外還要考慮包裝。舉個例子：如果規(guī)劃注射器的UDI，最小銷售單元是單包裝的產(chǎn)品，注射器的包裝是每10個注射器包裝成一盒，每10盒包裝成一箱，則在規(guī)劃UDI時必須考慮單包裝、包裝盒以及包裝箱這三個地方的DI，其包裝指示符均應(yīng)不同。
編制PI，每個應(yīng)用標(biāo)識符（AI）之后跟著的編碼數(shù)據(jù)都有相應(yīng)含義，請參考標(biāo)準(zhǔn)《GB/T 16986-2009 商品條碼應(yīng)用標(biāo)識符》。
最后，UDI是如何編制的，應(yīng)在公司的程序文件中體現(xiàn)出來。
步驟4：收集GUDID字段信息
從下面的地址找到GUDID的字段要素參考表以了解FDA需要提供哪些字段信息及它們的含義：http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/UniqueDeviceIdentification/GlobalUDIDatabaseGUDID/UCM396592.xls
由于需要的字段信息涉及器械的各個方面，很顯然，這又是一個跨部門的任務(wù)。每種器械有60多個字段屬性需要填寫，如表1所示：
Labeler 貼標(biāo)人 | Regulatory 監(jiān)管 | Production 生產(chǎn) | Characteristics 特征 |
Labeler DUNS Number ? 貼標(biāo)人的鄧白氏號 ^ | Publish Date 發(fā)布日期 | Lot/Batch Number (Y/N) 批號（是/否） | Single Use (Y/N) 一次性使用（是/否） |
Company Name* 公司名稱* | Distribution End Date 分銷結(jié)束日期 | Manufacturing Date (Y/N) 生產(chǎn)日期（是/否） | Combination Product # 組合產(chǎn)品# |
Company Physical Address* ? 公司實際地址*^ | Distribution Status 分銷狀態(tài) | Serial Number (Y/N) 序列號（是/否） | HTC/P# 人類細(xì)胞組織產(chǎn)品# |
Customer Contact Phone 客戶聯(lián)系電話 | Premarket Exempt # 上市前豁免# | Expiration Date (Y/N) 失效日期（是/否） | Contains Rubber (Y/N) 含橡膠（是/否） |
Customer Contact Email 客戶聯(lián)系電子郵件 | Premarket Submission No. 上市前提交號 | Donation ID Number (Y/N) 捐獻(xiàn)ID號（是/否） |
Labeled Rubber’# 標(biāo)簽為’非橡膠制造’# |
Device Identification (DI) 器械標(biāo)識（DI） | Supplement Number 補(bǔ)充號 | Packaging 包裝 | MRI Safety MRI安全性 |
Issuing Agency 發(fā)布機(jī)構(gòu) | FDA Listing Number ? FDA列表號^ | Device Count 器械計數(shù) | Size Type 尺寸類型 |
Primary DI Number 初級DI號 | FDA Product Code FDA產(chǎn)品碼 | Unit of Use DI Number 使用單元DI號 | Size Value 尺寸值 |
Brand Name 商標(biāo)名 | FDA Product Code Name* FDA產(chǎn)品碼名稱* | Kit# 套裝# | Size Unit of Measure 尺寸測量單位 |
Version/Model Number 版本/型號 | GMDN Code ? GMDN碼^ | Package DI Number 包裝DI號 | Size Type Text 尺寸類型文本 |
Catalog Number 目錄號 | CMDN Name* GMDN名稱* | Quantity per Package 每包裝數(shù)量 | Storage & Handling Type 貯存和操作類型 |
Device Description 器械描述 | GMDN Definition* GMDN定義* | Package Contains DI Number 包裝包含DI號 | S&H Low Value 貯存和操作低值 |
Second DI Issuing Agency 次級DI發(fā)布機(jī)構(gòu) | Prescription# 處方# | Package Type ? 包裝類型^ | S&H High Value 貯存和操作高值 |
Secondary DI Number 次級DI號 | Over-the-Counter# 非處方# | Package Discontinue Date 包裝中止日期 | Storage & Handling Unit 貯存和操作單位 |
Subject 需直接標(biāo)記，但可豁免# | Package Status* 包裝狀態(tài)* | Special Storage Conditions 特殊貯存條件 | |
DM 直接標(biāo)記DI不同（是/否）# | Sterile Package (Y/N) 無菌包裝（是/否） | ||
DM 直接標(biāo)記DI號 | Sterile Required (Y/N) 需要滅菌（是/否） | ||
Sterile Method 滅菌方式 | |||
? Data elements not released to the public*FDA GUDID System completes these | |||
表1：FDA GUDID數(shù)據(jù)字段屬性列表
如果不確定字段屬性的精確含義，建議進(jìn)入：https://accessgudid.nlm.nih.gov/來查詢一下同類產(chǎn)品的相應(yīng)信息作為參考。最終收集到的字段屬性數(shù)據(jù)表格應(yīng)受控，整個過程也應(yīng)經(jīng)過驗證和確認(rèn)，最基本的，要確保收集到的所有數(shù)據(jù)是FDA想要的數(shù)據(jù)。
步驟5：申請GUDID賬號
進(jìn)入：http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/UniqueDeviceIdentification/GlobalUDIDatabaseGUDID/ucm416113.htm申請GUDID的賬號，一般一周之內(nèi)可以完成。
這里要注意的是提供鄧白氏編碼是申請GUDID賬號的前置條件，一般產(chǎn)品出口到美國，在進(jìn)行登記和列表操作時就需要申請，就不贅述了。如果只是進(jìn)行貼標(biāo)服務(wù)，記得提前去申請一下，需要30個工作日。
假定集團(tuán)公司下屬有多家貼標(biāo)企業(yè)，則只要集團(tuán)公司申請一個GUDID賬戶就可以了，賬戶下可以指定一個或多個協(xié)調(diào)員（Coordinator），管理一家或多家貼標(biāo)企業(yè)。協(xié)調(diào)員有權(quán)限創(chuàng)建貼標(biāo)數(shù)據(jù)輸入用戶（LDE）賬號或指定第三方，進(jìn)行UDI數(shù)據(jù)的日常維護(hù)工作。
步驟6：UDI標(biāo)識試運轉(zhuǎn)
現(xiàn)在可以試著在包裝或器械機(jī)身上（如需要）標(biāo)識UDI了，你可能需要生成條形碼的軟件、打碼機(jī)、激光蝕刻機(jī)等軟硬件，或者聯(lián)系一下供應(yīng)商看看他們能做些什么，整合進(jìn)公司的質(zhì)量體系，輸出符合要求、清晰可讀的UDI標(biāo)識。鑒于有些會導(dǎo)致條碼不合規(guī)的錯誤不能為肉眼所見，因此在這一步請使用基于標(biāo)準(zhǔn)的驗證軟件對標(biāo)簽進(jìn)行驗證。
整個步驟涉及采購控制，編寫、建立、管理、驗證或確認(rèn)軟硬件系統(tǒng)的變更，確認(rèn)所有系統(tǒng)正確運行，創(chuàng)建或修訂必要的SOP以及進(jìn)行過程確認(rèn)，這些保持質(zhì)量體系運轉(zhuǎn)必須要做的事情就不用多說了。
到這里，還需要完成下一步驟，產(chǎn)品才能標(biāo)識上UDI，出口美國。
步驟7：數(shù)據(jù)提交GUDID
把步驟4收集到的字段信息提交到GUDID，可以通過兩種方式：互聯(lián)網(wǎng)界面直接輸入或者通過HL7 SPL文件用可擴(kuò)展標(biāo)記語言（XML）來提交。如果產(chǎn)品不多，第一種提交方式就足夠了；但如果有許多型號和包裝規(guī)格的產(chǎn)品要出口美國，就只能考慮第二種方式了，它需要在FDA的電子提交門戶ESG申請賬戶，可以同時提交多個數(shù)據(jù)。使用HL7 SPL時，在最終的數(shù)據(jù)提交到GUDID之前，軟件必須進(jìn)行驗證和確認(rèn)。
數(shù)據(jù)提交以后，GUDID根據(jù)字段“Publish Date（發(fā)布日期）”輸入的信息來判斷可以供公眾查詢這些數(shù)據(jù)的時間。一旦UDI數(shù)據(jù)到了發(fā)布日期，可以開始供公眾查詢，就意味著進(jìn)入倒計時，超過規(guī)定期限后字段要素參考表中“New DI Trigger”一欄是“Yes”的字段信息就不能再修改了。意味著如果這些字段信息有變化，需要重開一個UDI。有趣的是，關(guān)于這個規(guī)定期限，我發(fā)現(xiàn)FDA的文件有出入，有的文件上說是7天，有的文件上說是30天。經(jīng)向FDA求證，目前其對外培訓(xùn)時的口徑仍是30天，且實際操作亦如此，但指導(dǎo)原則已確定為7天，將來準(zhǔn)備把這個期限改成7天。所以，建議還是以7天為準(zhǔn)。
如果數(shù)據(jù)提交后發(fā)現(xiàn)需要修改字段信息，可能會造成保存的數(shù)據(jù)記錄與GUDID數(shù)據(jù)的差異，必須有數(shù)據(jù)管理的SOP來控制數(shù)據(jù)的質(zhì)量。
公眾可以查詢到UDI數(shù)據(jù)以后，產(chǎn)品才能進(jìn)行相應(yīng)標(biāo)識，進(jìn)行銷售。
步驟8：UDI系統(tǒng)建立后的維護(hù)
成功建立并執(zhí)行UDI系統(tǒng)后，并不意味著相應(yīng)工作結(jié)束了。企業(yè)不僅須對相關(guān)員工進(jìn)行培訓(xùn)，維護(hù)自身的質(zhì)量體系，在需要時進(jìn)行更新，還必須持續(xù)更新GUDID，包括對輸入新數(shù)據(jù)和變更舊數(shù)據(jù)的驗證和確認(rèn)。
所有UDI的記錄，要求必須自停止銷售相應(yīng)器械之日起保存三年。和對質(zhì)量體系的要求一樣，公司應(yīng)制定和實施SOP來管理對UDI系統(tǒng)的任何變更，包括相應(yīng)的驗證和再確認(rèn)。
結(jié)語
UDI正在成為各國監(jiān)管部門加強(qiáng)醫(yī)療器械可追溯性管理的標(biāo)配，將逐漸成為全球化的趨勢。各企業(yè)宜早做準(zhǔn)備，不要低估建立UDI系統(tǒng)所需的時間和資源。
本文僅針對FDA的要求在實施過程中的要點進(jìn)行提示，遺漏和不當(dāng)之處肯定有很多，希望大家多提意見，共同學(xué)習(xí)交流。
